降糖只有胰岛素？新型药物正撬动千亿美金市场

今年上半年，全球降糖药市场迎来了重磅炸弹。礼来的一款GLP－1／GIP双重激动剂Tirzepatide（Mounjaro）获得FDA批准，成为全球又一新款糖尿病药物类型。

如果说Mounjaro的出现，直接改写了近十年糖尿病药物类型的新格局，那么GIP－1受体激动剂（GIP－1RA）的诞生，则革新了整个糖尿病治疗市场。

自1920年人类尝试使用动物胰岛素治疗糖尿病以来，百年间，全球一共出现了9大类糖尿病治疗药物，既有为人熟知的双胍类、胰岛素类，也有磺脲类、糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮类（TZDs）、格列奈类、GLP－1类、DPP－IV抑制剂类、SGLT－2抑制剂类。

其中，GLP－1受体激动剂（GIP－1RA）由于降糖效果强、低血糖风险低（单药）、减肥效果好和心血管获益等优势，它的出现更是打破了胰岛素百年来的一线用药地位。礼来此次获批的重磅产品，便是该类药物的“升级版”。

GLP－1研究领域的奠基人和杰出领袖之一，加拿大多伦多大学的Daniel Drucker教授曾乐观预言：在不久的将来，GLP－1类药物将取代胰岛素成为糖尿病治疗的主线年药品市场生命周期研究之GLP－1RA篇》预测，2022年到2030年，中国GLP－1RA市场规模将从56亿元增长至158亿，复合增速14％。

放眼全球市场，GLP－1RA如今占到了降糖药物市场的12％，且这个领域早已是多款产品“神仙打架”，排在前三位的度拉糖肽、利拉鲁肽和司美格鲁肽在短短三年间轮番抢做“世界第一”。

百年来，降糖药市场就是个江湖，硝烟四起，争斗不止。很长一段时间里，GLP－1RA不仅在同类里要较量，还要跟其他8个类型层出不穷的新药比拼，一不小心便容易陷入内外交困的窘境。

而它的“杀招”大抵有两式，一是提高依从性，即长效和口服，后者是胰岛素百年来都未能突破的关卡；二是拓展适应症。从肥胖症、非酒精性脂肪肝到中枢神经领域（CNS），GLP－1RA还有着更为广阔的天地。

糖尿病与心血管疾病、呼吸系统疾病并称为人类三大“慢性杀手”，由于其患病率高、患病人数多，孕育出了一个庞大的降糖药市场。

IDF（国际糖尿病联合会）的一组数据显示，每年，全球范围内的糖尿病患者在医疗费用方面的花费超过7000亿美金，相当于全球总医疗费用的八分之一。而在药物方面，其预测，到2022年，降糖药的市场规模将超过千亿美金，达到1240亿。

在这个极具吸引力的千亿市场里，随着药物类型不断增加，涌入玩家愈多，竞争也愈发激烈。不过，要说现在最风光的，当属GLP－1RA。从目前的临床应用趋势来看，它已经成为业内眼里最具市场潜力的降糖药。

上世纪60年代，“肠促胰岛素效应”的发现，即在相同的血糖变化水平下，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更多的胰岛素分泌，催生了“肠—胰岛轴”理论的诞生。随着研究的不断深入，胰高血糖素样肽－1（GLP－1，Glucagon－like Peptdie－1）被发现，这才有了日后以GLP－1为靶标的降糖药开发潮。

GLP－1是由人胰岛高血糖素基因编码并由肠道L细胞分泌的一种肽类激素，属于肠促胰岛素家族。通俗来讲，GLP－1RA以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素（降糖）分泌、抑制胰高糖素（升糖）分泌。而由于依赖葡萄糖浓度，也让GLP－1RA降低了低血糖风险。

只是，天然的GLP－1半衰期短，仅有3－5分钟，不具有成药性。因此，开发GLP－1RA，首先要突破的就是延长半衰期。从现有的药物来看，目前业内采取的方法有两种，由此也形成两种类别的药物，即短效药和长效药。

前者是通过改变GLP－1第2或第3个N端位置的氨基酸，降低其被DPP－4酶（通过抑制DPP－4酶，业内开发了一类治疗2型糖尿病的药物—DPP－4抑制剂）清除的可能。后者则是通过与多肽和血浆白蛋白结合，减少GLP－1RA被肾小球清除，进一步延长半衰期。

打响GLP－1RA第一枪的药物，诞生在短效药领域。2005年，首款GLP－1RA艾塞那肽上市。此后，FDA接连批准了数种GLP－1RA。截至现在，全球已上市11种GLP－1RA。

虽然GLP－1RA数量不少，各自服药周期亦有差别，但皆可分为两类。除了上述以短效和长效分类，另一类分法是动物源性和人源性。目前，动物源性的如艾塞那肽，它是从食量惊人却“吃不胖”的希拉毒蜥唾液腺分泌的毒液中，提取制备的一种天然GLP－1RA，与人的GLP－1只有53％的同源性。而人源性的则有利拉鲁肽，司美格鲁肽，度拉糖肽和阿必鲁肽等。

2009年，全球第一款每日一次的GLP－1RA利拉鲁肽率先在欧盟上市，相较于艾塞那肽的一日2次，在当时已属长效。直到2018年，利拉鲁肽一直是GLP－1RA领域的王者，2017年后，其更是与度拉糖肽和司美格鲁肽形成三足鼎立局面。

2019年，利拉鲁肽已经快占到全球市场销售额的40％，而短效药艾塞那肽和利司那肽的份额已经可以忽略不计。不过，世上没有常胜将军，GLP－1RA的霸主之位很快就要易主了。

2019年后至现在，一周给药一次的度拉糖肽，销售额开始猛增，2020年，利拉鲁肽就从第一的宝座下来了，新霸主度拉糖肽成为了那年GLP－1RA甚至是糖尿病药物的销售冠军。

时间来到2021年，2017年上市的司美格鲁肽，其销售额已经逼近度拉糖肽，大有赶超之势——2021年，司美格鲁肽注射液和口服药的总销售额已经达到约61亿美金，度拉糖肽则约为65亿美金。业内乐观预计，司美格鲁肽将有望在接下来大幅改变GLP－1RA的市场格局。

三大王者药物中，除了度拉糖肽出自礼来之手，利拉鲁肽和司美格鲁肽皆产自降糖药老字号诺和诺德。这两家也常年争夺降糖药市场龙头，只不过，从现有的局势来看，诺和诺德还是占据了上风。

而研发出利司那肽的赛诺菲，随着该药所占市场份额几乎荡然无存，其势头也稍显颓势。2019年12月，赛诺菲更是宣布退出糖尿病和心血管领域的药物研发。

目前，诺和诺德在降糖药领域的核心产品是司美格鲁肽，该品类有皮下注射制剂Ozempic（司美格鲁肽注射液）以及口服制剂Rybelsus（司美格鲁肽）。此外便是利拉鲁肽和司美格鲁肽注射液的高剂量版本Wegovy（减肥适应症），两者销售额在2021年合计13．35亿美金。

2020年上半年，司美格鲁肽首次超越利拉鲁肽，成为诺和诺德销售额且增速第一的药品。与此同时，利拉鲁肽销售额呈现同比下降19％。而随着更具高依从性的口服制剂Rybelsus在美获批上市，且被美国纳入医保范围，它的表现将有望超越利拉鲁肽甚至司美格鲁肽注射液。

有数据显示，2021年，全球GLP－1RA市场达到160亿美金，诺和诺德和礼来把控着这个领域，市场集中度高。其中，诺和诺德分得近52％的份额，而礼来则为39％，依托三大GLP－1RA，它们已经占据了这个市场90％左右的份额。根据Evaluate Pharma的预测，2022年，诺和诺德将依旧稳坐糖尿病市场“第一把交椅”。

在欧美发达国家，GLP－1RA早已是降糖药市场举足轻重的角色。结合IMS数据测算和诺和诺德的报告，全球GLP－1RA占到降糖药物市场的12％。其中，北美比例最高，达到14％。

但眼下，这一幕在中国尚未能看到。由于起步时间晚和价格敏感性高，GLP－1RA在中国降糖药市场占比极低，仅为1％左右。远低于同为亚洲国家的日本和韩国，后两者皆占5％左右。市场规模小，行业也正处于品种导入和产品研发期，换言之，中国的GLP－1RA市场空间尚存巨大机会待企业去发掘。

仁会生物和豪森药业，是最先在GLP－1RA有所突破的两家企业。两家的产品贝那鲁肽（谊生泰）和聚乙二醇洛塞那肽（孚来美）分别在2016年和2019年获批上市。

其中，贝那鲁肽还是目前全球唯一一款氨基酸序列与人源完全一致的GLP－1RA。依靠这款极具意义的药物，仁会生物也于2020年冲刺科创板，但一年后主动终止了注册。彼时，对于其核心产品贝那鲁肽，报端可见对该药前景的质疑。

事实的确不是那么乐观。贝那鲁肽自上市以后，销售情况就有些不如人意。招股书显示，到2019年，贝那鲁肽的销售额仅为5．5千万元，占仁会生物总营收的98．26％，在GLP－1RA细分市场占有率为4．6％。仁会生物的解释是该药仍处于市场导入期。

但如若横向对比其他药物，贝那鲁肽需要一日注射三次，且需在餐前5分钟注射，不仅是频次最高且使用条件较为苛刻，其价格优势也不明显——有数据显示其月治疗费用为1650元，同为短效的艾塞那肽只需1500元左右。种种硬伤，造成了其如今的局面。

再看豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽，作为中国首个自主创新长效GLP－1类降糖药物，也是全球第一款PEG化的长效降糖药物，它的使用频次是一周一次。2020年进入医保后，日治疗费用只需自付8元。虽然其销售情况未知，但从依从性和价格上，聚乙二醇洛塞那肽无疑要优于贝那鲁肽。

尽管有两款国产产品，但中国GLP－1RA市场份额的超90％都被进口药所占据。目前，国内共有7款进口的GLP－1RA。

其中，诺和诺德的利拉鲁肽在中国市场最畅销。诺和诺德在中国的GLP－1RA市场也占据绝对统治地位。2021年，其中国区的GLP－1RA销售额达到18亿元，同比增长73％。不过，随着司美格鲁肽注射液（诺和泰）2021年进入中国市场，亿欧智库则预测2022年，其市场份额将超过度拉糖肽甚至接近利拉鲁肽（2011年国内上市）。

另外一款畅销的药物则是阿斯利康的艾塞那肽微球，为国内首个长效GLP－1RA。该药是对艾塞那肽进行改进，由一日两次的短效变成了一周一次的长效。

由于利拉鲁肽和艾塞那肽微球在中国的专利已到期，鉴于此前的销售佳绩，国内一边是仿制药企纷纷开始发力，另一边，原研药企攒足了劲。

2021年，有业内人士分析得出，达到24．6亿元人民币。可以说，相比五年前，局势已经大为改观，增长接近10倍。群雄逐鹿，同台竞技的场面，很快就要在中国市场看到了。

先看仿制药。亿欧智库在报告中指出，当前已经有大量国内企业布局相关仿制药，核心专利到期后，预计陆续会有仿制药上市。有数据显示，国内仿制利拉鲁肽的企业有11家，仿制艾塞那肽及艾塞那肽微球的有6家。其中，亿欧智库的数据显示，仿制利拉鲁肽注射液进展最快的是九源基因（华东医药），已提交上市申请。

此外，度拉糖肽和司美格鲁肽的核心专利到期时间为2024年和2026年，一些企业如通化东宝已经开始提前布局，进行临床前研究。

再看原研药。亿欧智库的数据显示，国内有超20家药企正在对GLP－1靶点药物进行新药研发，包括一些药企选择在艾塞那肽基础上进行修饰，开发长效的GLP－1RA，一些则专注于口服药，如恒瑞医药自主开发了口服GLP－1RA SHR－2042，于2021年时进入了Ⅰ期临床；华东医药于2017年从美国vTv Therapeutics LLC引进口服GLP－1RA TTP273；上个月，信立泰的口服GLP－1RA SAL0112片亦申报临床。

根据药监局审批及各药企产品临床进展，亿欧智库在上述报告中表示，长效药已经成为绝大部分企业研发的共识，且将有越来越多的国产医药企业在GLP－1RA上进行研发投入。而在2028年至2030年，国内的GLP－1RA创新和仿制产品将迎来集中上市阶段，为39个。

眼下，全球开发GLP－1RA的重点除了在延长半衰期上下功夫，研制口服制剂也是各家发力的方向，以期找到一个高依从性和疗效兼具的产品。

事实上，对于糖尿病患者而言，大部分产品的服药方式都需要注射。而为了解决这个问题，早在胰岛素被发明的第二年，就有科学家尝试研制口服胰岛素。但在这之后的一百年里，口服胰岛素从未研制成功。

药代动力学反应的缺失，是口服胰岛素开发的一个主要挑战，而这在GLP－1上并非难事。对于口服GLP－1RA开发而言，摄食及药物间相互作用的潜在危害才是其主要挑战。2019年，诺和诺德的口服司美格鲁肽攻克了难题，成功上市，由此也掀起了一股开发热潮。

礼来与罗氏旗下的日本中外制药株式会社达成协议，开发口服GLP－1RAOWL833。与此同时，日本中外制药株式会社自己也在开发艾塞那肽的口服制剂ORMD－0901。诺和诺德为了克服司美格鲁肽生物利用度低的问题，又埋头研制新一代口服GLP－1RA，该药将有望剂量大幅缩减且半衰期更长。

口服是服药方式上的改革。在降糖药市场这个千亿江湖里，面对着传统药物和其他新型制剂的较量，GLP－1RA的竞争可谓激烈，而对于它来说，突破方向也不止一个。

降糖药领域的另一巨头礼来，就在拓展多靶点的GLP－1RA。其重磅产品GLP－1／GIP双重激动剂Mounjaro已于上个月获得FDA上市批准。

事实上，诺和诺德在双重激动剂上的布局要早于礼来，但奈何没有显示出优效。礼来的反击，宣告了新的市场格局将形成。研究机构Refinitiv的调研数据显示，预计2026年Mounjaro的销售额将达到47亿美元。

礼来方面还曾表示，除了帮助2型糖尿病患者控制血糖之外，Mounjaro的一项后期试验表明，在达到控制血糖目标的同时，也能帮助肥胖患者减轻体重，并且能将受试者的平均体重首次降低超过20％。

诚然，眼下GLP－1RA在减肥适应症上竞争激烈。有数据统计，FDA目前仅批准了6款肥胖症长期治疗药物，市场仍较为紧俏。在这6款药品中，利拉鲁肽独占鳌头，2019年的数据显示，它占到了全球肥胖处方药市场56％的市场份额。

2021年，诺和诺德的司美格鲁肽也获批了肥胖适应症。在中国，华东医药利拉鲁肽减肥适应症正处于III期临床，仁会生物亦在该适应症上攻坚。

而在糖尿病和肥胖症之外，一些玩家则已经将触手伸得更长，开始将GLP－1RA的适应症拓展至非酒精性脂肪肝（NASH）、帕金森病等神经退行性疾病领域。亿欧智库在报告中表示，随着研究的深入开展，GLP－1RA的适应症将有望得到拓展，生命周期将大大延长。

NASH领域，去年7月份，默沙东登记了一项Efinopegdutide （MK－6024） vs司美格鲁肽治疗非酒精性脂肪肝的头对头IIa期临床试验。据悉，Efinopegdutide是一款GLP－1／GCGR双重激动剂。

不过，NASH的发病机制尚不十分明确，治疗方法开发也颇为艰难。近日，诺和诺德的司美格鲁肽治疗NASH的II期临床就以失败告终。目前，诺和诺德仍旧在全球开展司美格鲁肽治疗NASH的临床试验，这其中也包括中国。

而在帕金森病领域，众多老玩家已拿其上市产品再度开发。科学研究发现，GLP－1RA用于治疗糖尿病时，其原理是结合胰腺中的GLP‐1受体介导胰岛素释放。而GLP－1受体也存在于脑部。脑部胰岛素信号在神经元代谢、修复以及突触传递的过程中同样起重要作用。

眼下，阿斯利康的艾塞那肽正在进行Ⅲ期临床试验，诺和诺德的利拉鲁肽，也在进行Ⅱ期临床试验，预计将于今年9月完成。

自胰岛素被发明的百年来，有着千亿美金规模的降糖药市场便有如一个江湖，各大门派层出不穷互相厮杀。而在这众多更新迭代的产品里，GLP－1RA无疑是眼下最闪耀的明星——除了降糖，在它身上还有着诸多的可能性。随着研发如火如荼，GLP－1RA能否就此引领一个全新的时代，唯有拭目以待。

2． 生物谷：《GLP－1类药物有望替代胰岛素成为2型糖尿病的一线． 国信证券：《GLP－1受体激动剂：独领风骚的降糖药物》。