寻踪觅迹——反复脆性骨折病因探究

骨质疏松是一种以骨量减低、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病[1-2]。骨质疏松分为原发性骨质疏松和继发性骨质疏松两大类，其中继发性骨质疏松病因复杂多样，明确诊断很大程度依赖于实验室及影像学检查，临床上容易发生漏诊及误诊[2]。

本文报道了1例反复脆性骨折的青年男性患者的诊治过程，分析了骨质疏松诊断过程中实验室检查的适用性，建立了骨质疏松病因学诊断的思维方式，并通过加强问诊、体格检查及综合性检验，提高了临床上对骨质疏松综合评估及诊治能力。

现病史：患者男，42岁，2021年01月06日因低血糖昏迷（否认跌倒、外伤）急送至当地医院，输注糖水后意识转清，感腰背部疼痛，呈中等程度持续性胀痛，卧位休息后疼痛可缓解，坐位或活动时疼痛加重，伴活动受限，慈溪市人民医院摄腰椎CT提示L1椎体压缩性改变、骨小梁稀疏，建议手术治疗， 2021-01-11就诊于我院骨科，骨科以“L1椎体压缩性骨折”收住入院，排除手术禁忌症后行手术治疗，术后患者因血糖波动较大转入内分泌科进一步诊治。

既往史：1型糖尿病病史7年余，平素胰岛素皮下注射控制血糖，血糖控制较差，有反复低血糖病史；手术史：2008年曾因颈椎骨折于外院行颈椎内固定术；个人史：无烟酒不良嗜好；传染病史：否认“肝炎、肺结核”等传染疾病史；过敏史：否认药物及食物过敏史；婚育史：已婚，育有一子；家族史：父母、兄弟姐妹及1子均无脆性骨折病史。

体格检查：BP 122/70mmHg，WT 55kg，HT 172cm，BMI 18。6kg/m2，神清，精神可，白色巩膜，粗测视力、听力正常，背部皮肤可见大片状咖啡斑，余皮肤未见异常色素沉着，心肺腹查体无殊，胸骨无压痛，胸廓、骨盆无挤压痛，脊柱无畸形，多节段棘突压痛（+）、叩击痛（+），腰椎各方向活动受限，四肢关节无畸形，无关节过伸，活动正常，双下肢无水肿，双下肢浅感觉正常，病理征阴性。

初步诊断：1、骨质疏松症：腰椎压缩性骨折（L1）、胸椎压缩性骨折（T3、T4、T6、T7）、颈椎内固定术后；2、1型糖尿病。

为进一步明确病因诊断，寻找骨质疏松病因，进一步进行了以下实验室及影像学检查：肿瘤标志物、轻链测定、血尿免疫电泳、尿本周蛋白、白血病基因（-）。甲功正常。昼夜皮质醇节律如下！

PTH29。1pg/ml，Ca 2。00mmol/L（ALB 30。1g/L），P 1。00mmol/L；ANA、ANCA、RF、A-CCP、免疫球蛋白、HLA-B27（-）；头颅正侧位片、髋部正位片（-）； 胸部+全腹部CT：未见异常；全身骨扫描：T3、T4、T6、T7、L1椎体异常浓聚，结合病史考虑骨折所致，余骨骼暂未见异常。全外显子基因检测：COL1A1基因发生杂合突变，位于17号染色体第37外显子第2573碱基位点发生CG突变，致使该基因编码产物第858位氨基酸由Ala Gly。

诊断：1。成骨不全症：腰椎压缩性骨折（L1）、胸椎压缩性骨折（T3、T4、T6、T7）、颈椎内固定术后；2。1型糖尿病。

治疗经过：1。全程予以钙尔奇 600mg qd+阿法骨化醇0。5ug qd；2。2021年2月，基因结果未回报时予以唑来膦酸5mg st；3。2021年8月，依据基因结果明确诊断后调整为特立帕肽200IU qd至今。

骨质疏松症 (osteoporosis OP) 是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映骨骼的两个主要方面，即骨矿密度和骨质量[3]骨质疏松症分为原发性和继发性。继发性骨质疏松症：由影响骨代谢的疾病和/或药物导致的骨质疏松。

目前双能X线吸收测定法 (DXA)目前是骨质疏松症诊断金标准，反映70%的骨质量，但是许多疾病都可以影响骨代谢，仅靠骨密度无法鉴别原发还是继发，临床还存在骨密度测定正常却依然发生脆性骨折的情况，而且骨密度监测疗效反应时间太长，无法快速判断治疗效果。因此从血液、尿液中检测出的骨代谢生化产物或相关激素可反映骨代谢状态，可以协助代谢性骨病的诊断、鉴别诊断、治疗以及疗效评价的重要指标。

骨转换标志物(bone turnover markers，BTMs)是反映骨代谢转换的指标包括骨形成标志物（1型原胶原N-端前肽、其中I型胶原在破骨细胞中降解产生I型胶原羧基端片 段（CTX）及氨基端（NTX）， 每吸收一个胶原分子，就会有一个分子的ß-CrossLaps产生， 特异性反应骨吸收过程。

国际骨质疏松基金会（IOF）已发布骨标志物和骨折风险的关系，骨吸收标志物浓度越高，骨折风险越大，骨质疏松症可能性越大。β-CrossLaps是骨标志物组合中首选的风险评估标志物。且ß-CrossLaps受昼夜节律影响变化和进食影响。

该患者骨标志物治疗前检测结果显示，骨吸收标志物ß-CrossLaps异常升高，表明该患者骨转换率明显升高，结合骨密度检测结果，骨代谢异常可诊断，存在骨折的高风险。给与患者全程钙尔奇 600mg qd+阿法骨化醇0。5ug qd，以及特立帕肽200IU qd联合治疗一年左右时间后，再次复查骨标志物和骨密度，骨吸收标志物ß-CrossLaps下降至治疗前的30%，骨密度也相应增加。PTH与降钙素、VitD协同作用，调节钙、磷水平，升钙降磷 促进小肠粘膜上皮细胞对钙的吸收，促进骨盐沉积和骨的形成，治疗后PTH 也降至理想范围。

后期持续治疗仍需定期复查骨标志物各项指标，并结合临床症状，以监测治疗的有效性。

骨质疏松症 (osteoporosis OP) 是最常见的骨骼疾病，是一种以骨量低，骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。骨质疏松症初期通常没有明显的临床表现，随着病情进展，骨量不断丢失，骨微结构破坏，患者会出现骨痛、脊柱变形、甚至发生脆性骨折等后果，部分患者可没有临床症状，仅在发生脆性骨折等严重并发症后才被诊断为骨质疏松症。

骨质疏松症的诊断基于全面的病史采集、体格检查、骨密度测定、影像学检查及必要的生化测定。临床上骨质疏松症分为原发性和继发性两大类，原发性有包括绝经后骨质疏松、老年性骨质疏松、特发性骨质疏松及遗传性骨病，而继发性骨质疏松病因亦复杂多样。因此骨质疏松明确诊断后病因学诊断更为重要、复杂。

该患者青壮年男性，反复多脊椎脆性骨折，骨标志物提示骨破坏指标β-CTX增高，DXA及腰椎QCT均提示骨量减低，依据2018年骨质疏松症诊断标准，该患者骨质疏松症可明确诊断。但患者无药物、制动、年龄等骨质疏松发生的危险因素，因此在病因学诊断中首先需要排除继发性骨质疏松。

继发性骨质疏松病因复杂多样（见下表3），明确诊断更依赖于实验室检查。该患者实验室检查提示肿瘤标志物、血尿轻链、血尿免疫电泳、白血病疾病、肝肾功能均正常，内分泌激素水平检测提示HPT轴、HPA轴、HPG轴功能及甲状旁腺功能均正常，无继发性骨质疏松依据，继发性骨质疏松可首先排除，因此考虑分类为原发性骨质疏松。

依据原发性骨质疏松分类，我们考虑特发性骨质疏松及遗传性骨病可能，其中特发性骨质疏松的诊断是排他性诊断，而遗传性骨病诊断的金标准是基因诊断。因此，我们进一步完善了患者的全外显子基因。基因检测结果提示COL1A1基因发生杂合突变，成骨不全症可明确诊断。

成骨不全症（osteogenesis imperfecta，OI）是一种以骨量降低、骨骼脆性增加、反复骨折及进行性骨骼畸形为主要表现的单基因遗传性骨病，85%-90%为常显遗传，10%-15%为常隐。目前认为OI的发病机制系编码I型胶原的基因突变，或编码I型胶原翻译后修饰、组装、转运、分泌、矿化相关的蛋白或酶的基因突变，导致Ⅰ型胶原合成数量减少或结构异常，进而引起骨强度受损、骨骼脆性增加和骨量减低。截至目前发现与OI相关的致病基因有20余种，其中COL1A1 和COL1A2 是最主要的致病基因。国外流行病学调查显示在新生儿中OI发生率约为1/15000-1/20000。

OI患者临床表现存在异质性，少数患者可表现为经典的“三联征”即反复骨折、蓝巩膜、听力下降(图1）。其他特征表现还包括：牙本质发育不良、关节韧带松弛、缝间骨、脊柱侧突等。而OI临床表型亦存在多样性：严重致死型OI围生期即可死亡，轻型OI患者可能只表现为早发型骨质疏松，且蓝巩膜也存在异质性。

OI患者的实验室检查缺乏特异性，血Ca、P、ALP一般正常，骨形成指标一般正常，部分患者可轻度升高，骨破坏指标可正常或轻度升高。骨密度检测通常提示骨量减低。骨骼X片可表现为弥漫性骨质稀疏、骨骼畸形、骨皮质菲薄、长骨纤细等。

临床上依据以下标准可作出临床诊断：1。幼年或青少年起病、反复脆性骨折病史；2。体格检查：蓝巩膜、牙本质发育不全、骨骼畸形等；3。腰椎或髋部骨量减低；4。骨骼X片提示弥漫性骨质稀疏、骨骼畸形、骨皮质菲薄、长骨纤细等；5。排除其他继发性骨质疏松。而其诊断的金标准依赖于分子学诊断即致病基因突变检测。

截至目前OI尚缺乏特异性的治疗手段，其治疗的主要目的是提升患者骨量、减少脆性骨折发生。目前临床上应用最广泛的药物是唑来膦酸，有研究显示其可有效增加OI患者的骨密度、减少脆性骨折的发生频率及次数。而近年来有学者发现rhPTH适用于OI成人患者可显著增加患者的骨密度，但其对于脆性骨折的影响目前仍缺乏相关数据。而对于儿童OI人群，可考虑唑来膦酸联合rhGH，有研究提示两者联合应用可更显著地提高患儿骨密度、且对于改善终身高有良好的效果，但需要注意用药前排除rhGH用于禁忌。

骨质疏松的病因学诊断较复杂，涉及多学科的内容，在该病例诊疗过程中临床诊断逻辑清晰，MDT诊疗模式的优势得到了充分体现，使患者得到了及时而明确的诊断，随访1年余，患者无新发脆性骨折，骨密度也逐步提升。

在本案例诊疗过程中，实验室检查对骨质疏松的病因学诊断起了关键作用，无论在疾病的筛查阶段，还是初诊及明确诊断阶段，实验室检查都为临床诊断思路提供了重要方向及多维度综合诊断信息。

骨质疏松症多见于老年人群，对于儿童、青少年及中年起病较早的骨质疏松症患者，需警惕遗传性骨病、特发性骨质疏松及继发性骨质疏松的可能，因此对于早发型骨质疏松的病因学诊断，临床上需要借助多方专科力量才能取得明确诊断。

本例患者系青壮年起病的早发型骨质疏松，诊治过程中经过骨科、内分泌科、血液科、检验科及影像科等多学科协作，最终明确了患者的病因学诊断，为后续的治疗及随访提供了良好的指导作用。该案例诊治过程中我们可以清晰的看到临床诊断逻辑层层推进，诊断依据充分，而且体现了临床与实验室的紧密协作，作者案例选择符合活动主题，案例介绍逻辑清晰、结构分明，叙述详实，使内分泌检验与临床思维得到了充分彰显。

1。 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会。原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)[J]。 中国骨质疏松杂志。 2019， 25！281-309！

2。 中华医学会骨科学分会骨质疏松学组。骨质疏松性骨折诊疗指南[J]。 中华骨科杂志。 2017， 37！1-10！