大江东｜全球首创中国首发这款糖尿病新药在制度创新中问世

国家药品监督管理局10月8日晚发布消息：正式批准1类创新药多格列艾汀片上市。该药品适用于单独用药或与二甲双胍联合用药，改善2型糖尿病患者的血糖控制。大江东工作室注意到，上海药监局称：这款本市自主研发的1类全球创新药由华领医药技术（上海）有限公司研发并持有、上海迪赛诺生物医药有限公司受托生产，是张江研发、上海生产的典型代表，也是上海试点药品上市许可持有人制度（MAH）、推动创新研发成果快速上市的成功案例。

1类创新药，是新药中的“王冠”。美国糖尿病协会的前任主席John Buse称，多格列艾汀可能是近10年来第一类全新的糖尿病药物。华领医药员工很激动，“最值得骄傲的，这款走过十年的创新药是全球首创、中国首发，中国1。4亿2型糖尿病患者有了新的治疗方案，还有机会让全球5亿多糖尿病患者受益。”。

为什么中国很多糖尿病人表现是消瘦，而美国糖尿病人则胖子居多。华领医药创始人、董事长陈力分析，“中国患者主要病因是胰岛功能损伤，餐后血糖升高；欧美人群餐后血糖不高，空腹血糖高。东西方饮食习惯不同，中国人的供糖机制主要是淀粉，欧美人主要是吃肉，需要先把脂肪、蛋白质等转化成葡萄糖。”？

华领采用稳态调控思路创制了这款葡萄糖激酶激活剂（GKA）类新药，在这一领域，全球多家药企研发了20余年并未取得成果。

“稳态理论就是一个动态的平衡，人体血糖受两个激素调节，血糖高时分泌胰岛素降低血糖，血糖低时分泌胰高糖素升高血糖。我们的新药创制思路，就是想通过这个稳态调节来控制糖尿病，而不是像欧美的创制思路只把糖降下来，这是两种不同的思维逻辑。”。

“我们做了两个3期临床试验，筛选了2000多人，入组了1200多人。此前也在美国进行过1期临床试验，中西方临床试验受试者的体重差别很大，中国的BMI（体重指数）是25左右，美国的则是35左右。如果按美国糖尿病人给药——减重、减肥，中国病人的葡萄糖摄取就会不够，一些通过抑制食欲控制饮食的药物还可能引发抑郁。”陈力说。

陈力曾供职跨国公司罗氏总部，负责肥胖疾病研究。2004年，他回到上海，建立罗氏中国研发中心并担任首席科学官。“肥胖导致糖尿病，美、欧为此研究了几十年。但我回国后发现，不对，中国人吃的东西与欧美人不同，用药不能一样。”！

糖尿病最早的药物，是100年前发现的胰岛素，让糖尿病变成不会突然致死的慢性病，后来逐渐出现了靶向药物，华领医药的葡萄糖激酶激活剂多格列艾汀，以血糖传感器——葡萄糖激酶（GK）为靶点，解决人体对血糖变化的不敏感问题。

新的创制理念，带来一系列新的突破。这款新药打破20年葡萄糖激酶激活剂的成药禁区，“修复传感，重塑稳态，从源头上治疗糖尿病”。

在张江生物医药产业，华领医药是第一家由风险投资机构投资、国家队领衔带动境外资本投资，第一家生物技术企业做原始创新10年就做出全球首创新药。

从1994年的2。5%，到2002年的5。5%，再到2008年的9。7%，中国糖尿病患病率实现“三级跳”。2008年4月15日，中科院《科学新闻》刊文称，中国已成糖尿病第一大国。在这个背景下，2010年，陈力离开罗氏中国研发中心，2011年创办华领医药。

选择什么项目？陈力反复思考：做仿制药，中国市场大，投资回报快；做世上没有的新药，要花很多资金和时间成本，风险巨大，未必成功。

出乎意料，所有投资人都希望他做后者——让中国百姓有好药吃，做颠覆式创新药！上海联和投资成为华领医药第一个国有背景投资人。

华领的天使投资人，投资了多家国际头部创新企业的鲍勃·尼尔森（Robert Nelsen）鼓励陈力，“你在罗氏一直做突破性的、首创新药的工作，应该也在中国创办一家真正的生物医药创新公司。”这对陈力是莫大鼓励。华领此后长达10年的新药临床试验与研发奠定了稳定基础，历经临床前研究和1-3期临床试验，投资超过10亿元。

过了投资关，还有人才关。华领医药选择在张江药谷创业，陈力评价，“浦东营造创新环境比较仔细，人才港、人才城等留得住人。张江药谷大量生物技术公司不断涌现，创新生态圈和创新人才都在这里。”！

华领医药吸引了一批精英人才。首席医学官张怡博士最初是转化医学部总监，现在已是首席医学官、高级副总裁。经过10来年磨练，她从一位医学博士，成长为新药创新、临床医学研究领军人物。华领负责生产的高级副总裁佘劲博士，在药物研发到2期临床时应邀来到华领，研究开发多格列艾汀的生产工艺，带领华领实现从1公斤到100吨的药物放大生产。在华领，类似的年轻人还有很多。

华领快速成长，发展空间不断扩张。“好项目不缺土地”、“好项目不缺资金”，这是浦东的承诺。“我们决定将全球运营总部放在浦东，张江土地资源极稀缺，仍将一幢大楼租给我们。”华领政府事务负责人朱燕敏深有感触，“浦东对企业资助很及时，我们获得国家重大专项资金，浦东、张江及时给予配套；我们申请获批为高成长性总部，浦东按政策给予一系列补贴，都是及时雨！”！

2021年4月23日，华领将华堂宁上市许可申请资料递交国家药品监督管理局，数量超过了100箱？

药品生产，曾是华领遇到的最大困境。中国的生物技术公司要做好研发创新，还要承担生产任务，以保证产品质量、安全性、有效性。

以往，一个新药要临床试验，得先把药生产出来。建造符合GMP标准的车间，建设要花三年；报到国家药监局再查验审批，加起来得三五年，还要巨大的投资，创新医药企业难以承受。况且新药是否成功还是未知数，即使成功，一个初创新药也难以撑起一个工厂。

制度创新因为企业需求而诞生。在上海药监局推动下，2016年国家药监局启动试点“药品上市许可持有人制度”，华领医药首批“吃螃蟹”。最终，形成了华领研发新药，药明康德、迪赛诺等公司代工生产其新药的模式。

大家开始担心，产品出现问题怎么办？初创企业能负起这个责任？张江为此拿出5000万元，设立“张江药品上市许可持有人试点基金”，如果委托代工生产出现药害事故，政府基金兜底，让各方放下包袱，推动了新制度的实施。

华领2期临床结束，3期临床急需放大生产，张江药谷的迪赛诺生物医药有限公司，是一家通过FDA和WHO国际认证的制剂企业，距当时华领办公室不到500米，很快被华领确定为生产受托人。迪赛诺总经理安晓霞说，每周三双方定期召开工作会议，像一个团队一样，讨论研究生产转化、工艺、共同攻克一系列难题，“除了满足华领3期临床用药需求，还完成了全部技术转移和申报生产的各项工作，包括商业化生产准备。”？

这一模式对新药研发很重要。“华领科学家们可以将更多时间、资源、资金用于新药研发和制定标准，MAH制度解放了科学家，也避免制药生产线重复建设，有利盘活制药企业的资源，我们也是受益者。”安晓霞说。

目前，新药命名为华堂宁，华领是其上市许可持有人，由迪赛诺助其生产，拜耳助其销售，产品上市后，安全性、有效性、质量风险和运营管理风险仍由华领承担。“没有这个制度安排，新药上市可能会等待更久。”陈力说。

这款新药，有新概念、新机制、新结构、先后列入国家“十二五”、“十三五”医药创新重大专项，是国家扶持原创、首创新药的一个有力证明。

首创新药研发过程如何做好风险管控？“比如，新冠疫情来了，临床试验涉及几十家单位，如何确保试验不受影响？都得事前做好设计。”陈力说，做一个大的临床试验，跟打一场大型战役一样，动用很多资源，最终才确保了试验不停顿，并保证了进度。

一系列突破，与华领医药创新性运营模式密切相关。整个研发过程均由中国研发团队和中国临床研究者主导设计完成，共300多位研究者参与华领的临床开发。2022年5月，著名医学期刊《自然-医学》刊发了多格列艾汀两个3期临床的结果。两篇论文分别详细展示和描述了多格列艾汀单药（SEED研究）用于治疗新诊断未用药2型糖尿病患者，以及多格列艾汀联合二甲双胍（DAWN研究）用于治疗二甲双胍足量治疗失效2型糖尿病患者的临床疗效和安全特征。参与两篇论文写作的研究单位近百家，作者超过100人。包括中华医学会糖尿病学分会主任委员、南京大学医学院附属鼓楼医院朱大龙教授，前中华医学会糖尿病学分会主任委员、现任亚洲糖尿病学会副主席、中日友好医院杨文英教授，中华医学会糖尿病学分会副主任委员、复旦大学附属中山医院李小英教授等中国内分泌学界大咖级医生。

他们一致认为，该药针对GK靶点的研发，对糖尿病治疗非常有意义。临床试验期间表现出的长期稳定疗效和安全性，为临床医生提供创新选择的同时，拓宽了重塑血糖稳态的血糖管理新思路，可能在源头上控制糖尿病。

华领科学顾问委员会和专家委员会还囊括了众多享誉国际的内分泌专家和药物开发专家，包括葡萄糖激酶之父、国际内分泌最高奖项Rolf Luft奖获奖者Franz Matschinsky教授，提出糖尿病发病机制“八重奏”理论的Ralph DeFronzo博士，以及国际新药开发专家John Baldwin博士等。

在研发、生产，乃至未来销售、物流等整产业链建设中，华领医药合作伙伴还包括60多家外包合作机构。多方力量协力创造了这款全球首创药物。

中国科学院院士、重大新药创制国家重大科技专项技术副总师陈凯先评价：“重大专项支持的项目中，这是非常有标志性、有显示度的一个成就，也是一个里程碑。”？

十年，十个亿，华领医药实现“从创新概念转化为创新产品”的重大突破，为中国开发全球首创新药探索出一条自主研发的可行路径。