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随着国内创新药研发实力显著提升，药物创新性和研发效率的优势受到全球认可，相关企业核心竞争力不断提升，新药“出海”势在必行。有越来越多的中国创新药通过自主或借船出海等方式走向国际市场，打破过去“只进不出”的局面。
不过从今年以来的出海结果看，多款国产抗肿瘤新药闯关美国食品药品监督管理局（FDA）失败，国产创新药企业出海之路并不顺利。先是信达生物信迪利单抗折戟，随后君实生物特瑞普利单抗宣布在美上市被拒。而此前备受行业关注的百济神州百泽安（替雷利珠单抗注射液），最终也只等来了“延期再审”的结果。国内创新药企接连碰壁的情况下，国产抗肿瘤新药越洋过海、寻找第二增长曲线的梦想还能实现吗？相关企业又该如何走稳“出海”之路？
根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2021年全球癌症负担数据，2021年全球新发癌症病例1929万例、死亡病例996万例。结合中国国家癌症中心公布的最新数据，中国每年约有406万例新发癌症，死亡病例数约241。35万例。中国已然成为全球癌症负担最大的国家之一。
但在我国肿瘤药市场中，具有较好疗效的药品多被进口药企垄断，尤其是肿瘤靶向药，国内布局的企业少之又少。基于不断增长的市场需求，国内知名药企开始进军肿瘤防治领域，国产抗肿瘤创新药不断推出，抗肿瘤药物成为制药领域最大的细分市场。
2021年，国家药品监督管理局（NMPA）批准了70余款创新药物上市，其中肿瘤领域共有35款药物的44项新适应证获批上市，可谓是占据了2021年上市新药的半壁江山。不仅如此，2021年我国更是上市了首款CAR-T疗法、首款国产ADC、首款国产PD-L1单抗等多个具有里程碑式意义的新药，可谓是新药扎堆井喷的一年。
今年上半年，32款创新药在国内获批上市，其中国产抗肿瘤药物有12款，占比超过三分之一。获批的药物治疗领域分布也非常丰富，包括胃癌、胆管癌、宫颈癌、肺癌等多个领域，足以体现国内企业做好抗肿瘤创新药的决心，并且初见成效。
值得一提的是，不少药物疗效和安全性已经与同类进口药物相当，日后的定价也将明显低于同类进口药，这使得国内肿瘤药市场不再只是跨国药企的天下。国内市场根基已然稳固，那如何在布局上更进一步呢？
在业内人士看来，具备一定的财力、能力和条件后，是否成功“出海”，惠及海外患者，是国产药企创新研发能力能否获得全球市场认可的关键。2019年，百济神州自主研发的抗癌新药泽布替尼，以“突破性疗法”的身份，“优先审评”获FDA准许上市。该药也成为第一个在美国获批上市的中国本土自主研发抗癌新药，为中国原研新药出海带来了“零的突破”，也让世界看到了“中国好药”，获得了极高的市场认可度。
过去二十年，中国医药市场凭借医改推进和医保扩容，从只占全球市场的2%，一跃成为仅次于美国的全球第二大医药市场。其中，创新药持续火热，伴随越来越多的企业进入创新药赛道，行业竞争加剧不可避免，靶点扎堆、赛道拥挤、内卷严重的行业乱象随之出现。
以肿瘤领域为例，国内已上市的抗体药物，主要是针对PD-1/L1、TNFα、VEGF、HER2、CD20和IL-17等热门靶点。特别是后来居上的PD-1/L1，是最近几年最热门的靶点之一，上市品种均为新药。
当前，全球范围内共获批上市19款PD-1/L1抗体药物，其中已在中国获批上市的PD-1/L1抗体药物有13款，PD-1抑制剂9种（7种国产，2种进口），PD-L1抑制剂4种（2种国产，2种进口）。
尽管大热的PD-1/L1早在行业内点燃“内耗”的战火，但仍然不乏药企前赴后继地进入这条赛道。目前，在中国进入临床阶段的PD-1/L1抗体药物及候选药物有70个。据药融云中国药品审评数据库显示，预计至2022年底，将共计有17款PD-1/L1单抗、1款PD-1/CTLA-4双抗在国内上市，其中国产PD-1/L1共计14款（含双抗）。PD-1/L1赛道无疑已进入“红海”，国内市场趋近饱和。
此外，由于PD-1/L1等创新药本身研发成本极高，再加上国内集采和医保谈判等政策的实施，药品上市后几乎不可能在短期内回收研发成本。比如来自君实生物、信达生物、百济神州、恒瑞医药的四大国产PD-1均已进入医保，价格也大大下降，有产品经过报销，年治疗费用降至万元以下。价格战已经呈现愈演愈烈的态势。
横向对比看，2022年上半年，4家企业合计实现营业收入176。24亿元，较去年同期222。45亿元的合计营收减少20。77%。而随着越来越多的创新药被纳入国家医保目录，价格天花板显现，单一市场覆盖不了成本，行业迫切需要扩大销售额、规避过分内卷，“出海”走出去、开发国际市场就成了行业共识。
一直以来，美国市场因其强大的市场份额，往往是创新药企“出海”的第一站。尽管“出海”大门常年大开，但其审核制度却日益严格，这也让“出海”难度不断上升，众多企业接连“闯关”，却均未能如愿以偿。
光看今年上半年，多款PD-1闯关FDA失败。第一轮被拒的是信达生物。2月，信达生物信迪利单抗基于Orient-11结果，瞄准大肿瘤-非小细胞肺癌的一线治疗，打响了国产PD-1出海第一枪。但FDA并未买单，并且在给信达生物的完整回复函中明确提出三个问题：国际多中心临床试验（MRCT）问题，换句话说，中国人群数据并不能完全代表美国人群数据；对照组问题，美国的标准治疗已经为“帕博利珠单抗±chemo”，而Orient-11结果选择了化疗作为对照组；终点选择问题，FDA批准NSCLC1L适应症都是基于OS获益，而Orient-11结果用了PFS作为主要终点。
第二轮被拒，发生在君实生物身上。3月，君实生物宣布向FDA滚动提交特瑞普利单抗治疗复发或转移性鼻咽癌的BLA并获得滚动审评，这也是首个向FDA提交上市申请的国产PD-1，但FDA回复表示，新冠疫情相关的旅行限制（COVID travelconstraints）阻碍了FDA前来完成必要的现场核查工作，因此审批未获得通过。今年7月，君实生物宣布重新提交特瑞普利单抗的上市申请并获受理。
第三轮则是百济神州。7月，该公司公告称，FDA因新冠疫情相关的旅行限制，无法如期完成所需的现场核查工作，因此将延长替雷利珠单抗针对不可切除或转移性食管鳞状细胞癌患者的二线治疗的新药上市许可申请（BLA）的目标审评完成时间。据相关媒体报道，目前该项BLA仍在审评进程中，FDA正在持续关注相关公共卫生状况和旅行限制，尚未提供更新的预期决议日期。
国内抗肿瘤创新药领域的领先企业都一再被拒，究竟是药品本身存在着问题？还是FDA刻意“刁难”？
原因不难发现。具体来说，一方面是FDA对国内药企出海产品要求高。按照FDA此前对信达生物的要求，信迪利单抗要想在美国上市，就需要和现有标准疗法一较高下。这无疑会让出海的创新药企们冷静下来，重新审视FDA对于中国创新药的标准。另一方面，目前，国内创新药如何在海外进行临床试验仍处于摸索期，这些失败的案例，本质上体现的是国外成熟市场对中国临床试验质量的质疑。
不过换个角度看，虽然接连失利，但这些闯关经验都为中国药企出海提供了参考。从积极的一面来说，企业将会在设计临床试验时更加注意临床格局的变化，并且把研发管线聚焦在一些未被验证的、真正创新的First-in-Class（同类首创药物）上，提高药物可及性、改进工艺、适应证选择、提高安全性疗效性等多个维度，不断提升产品的全球竞争力。
比如2月获FDA批准的传奇生物靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法西达基奥仑赛，用于治疗具有3个以上预治疗史的复发性或难治性多发性骨髓瘤，获得了国际市场高度认可。作为首款获FDA批准的国产CAR-T疗法，西达基奥仑赛日前又在日本获批上市，为即将迎来“出海”大考的企业们提振了信心。
复宏汉霖自主研发的斯鲁利单抗（汉斯状）在FDA的注册路径已经明晰。FDA向其传达的意见是，斯鲁利单抗针对一线广泛期小细胞肺癌的III期临床研究，在方案设计上“真正符合国际多中心临床试验（MRCT）的标准”，在有效性上总生存期（OS）的数据也非常积极。此外，该药物联合化疗一线治疗ES-SCLC、鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）和食管鳞状细胞癌（ESCC）3项适应症的上市注册申请也已获得NMPA受理。目前，全球尚无一线治疗SCLC的抗PD-1单抗获批，该药有望成为全球一线治疗SCLC的抗PD-1单抗，填补未来五年PD-1抑制剂一线治疗小细胞肺癌的临床空白。
总的来说，如果重磅国产抗肿瘤创新药能够实现真正意义上的密集出海，这将是市场趋势发生大转变的信号。聚焦真正有价值的药物，或许是这些身处出海大潮之中的药企实现破局逆袭的关键。
纵观资本市场，自去年以来，国内创新药板块就一直处于相对低迷的状态，不仅二级市场上医药企业的整体市值在缩水，IPO前的投融资热度也相对冷淡许多，这也让“创新药寒冬”等论调甚嚣尘上。
据医药魔方InvestGO数据库统计，上半年，一级市场医药企业投融资事件数同比降低46。7%，环比降低45。9%；IPO事件数同比降低45。5%，环比降低55。2%；二级市场再融资事件数，同比减少57。8%，环比减少29。6%。在这一背景下，不少创新药企业艰难求生，“如何过冬”成为行业热点话题。
想要“过冬”，就需要“破冰”，这也要求企业必须走稳走好“出海”的下半场。对企业来说，研发投入和药物研发进展是验证其创新成色的重要指标。此前，世界银行发布的报告“推动中国创新-最佳国际实践”提出9条具体建议，其中包括“加强基础科研研究和投入”。
从近几年的趋势来看，为了保持竞争优势，国内创新药企业几乎都在不断增加研发费用的投入，以此拓展研发管线和产品，增强研发的深度和广度，为持续增长、增强国际化核心竞争力提供保障。
2022年上半年各家创新药企业的半年报显示，已有逾七成创新药企研发投入增长，且百济神州、恒瑞医药、君实生物、中国生物制药、石药研发、和黄医药等7家企业的投入均在10亿元以上。
其中，百济神州上半年已累计投入研发费用7。681亿美元，同比增长13。49%。其半年报披露，公司的研发投入主要用于产品管线的床前研究、临床试验、合作研发等。在研项目中，除三款已经商业化的药物外，TIGIT单抗、BCL-2抑制剂、OX40激动剂为研发投入最多的三个项目，可以看做是未来的主要研发方向。
其次，恒瑞医药上半年的研发费用投入为21。84亿元，虽然同比下跌15。35%，但研发费用占营业收入的比重同比提升至创历史新高的21。35％。报告期内，创新药瑞维鲁胺片获批上市，马来酸吡咯替尼片低2个适应症获批上市。在创新药研发上BoB半岛·体育网站，恒瑞医药已成功打造11款创新药，基本形成了上市一批、临床一批、开发一批的良性循环，构筑起强大的自主研发能力。
复星医药上半年持续加强创新研发，研发费用18。18亿元，同比增长16。42%。今年上半年，复星旗下PD-L1创新药斯鲁利单抗注射液获批上市；利妥昔单抗注射液的创新适应症类风湿关节炎获批上市。另外，公司在研创新药、生物类似药、仿制药、一致性评价等项目超260项。
新药的研发也有不少突破性进展。据Insight数据库显示，上周（9月19日-9月25日），国内共有53款创新药（含改良新药）研发推进到了新阶段，其中获批临床试验20款。
日前，君实生物的特瑞普利单抗联合培美曲塞和铂类治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌一线治疗适应症获批，这是该药首次进入非鳞状非小细胞肺癌这一大癌种。
港股科技创新型医药企业远大医药（研发的TLX250-CDx，其新药临床试验（IND）申请获得国家药监局（NMPA）的默示许可（1类新药）。该药物是一款全球创新的适用于泌尿系统恶性肿瘤诊断的放射性核素偶联药物（RDC），其研发进程的加快标志着国产抗肿瘤新药或在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）领域取得重要突破。
其次，全球化的视野必不可少，对寻求出海的创新药企而言，国际多中心临床试验（MRCT）具有重要战略价值，需要提前判断该项目管线是否能在做III期临床时实现全球统一方案以及在不同市场的同步开展，这就需要企业在立项早期就将全球患者作为一个整体来考虑。
2021年7月2日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）新规出台，要求抗肿瘤药品开发以临床价值为导向。临床试验也成为影响中国本土创新药能否获得国际认可的重要因素。
实际上，在抗肿瘤新药“出海”走向国际方面，百济神州泽布替尼被认为是临床试验相当成功的代表之一。百悦泽（泽布替尼）是一款由百济神州科学家自主研发的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂，目前正在全球进行广泛的临床试验项目。
有别于大多数依赖CRO外包的做法，百济神州搭建全球多中心临床试验体系，以保证在全球范围内自主执行临床开发工作。根据百济神州披露，2021年，泽布替尼在美国市场实现7亿元销售额，国内市场实现6亿元销售额，美国市场销售额超越国内市场，充分验证了全球市场的广阔潜力。
除了聚焦研发投入和临床试验，另外值得关注的是，目前出海失利的情况主要发生在美国市场，而在东南亚、中东等新兴市场，部分国产创新药的商业化进展不断加快。如百济神州的核心自研产品泽布替尼的商业化足迹现已覆盖全球超过50个市场，其中也包括了中东、非洲等多个新兴市场和地区。在PD-1的“出海路径”上，替雷利珠单抗的布局亦处于领先地位，目前已陆续在美国、欧洲、英国、澳大利亚等多个国家递交上市申请并获得受理，申报适应症包括二线食管鳞癌（ESCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）等。
此外，6月14日，信达生物创新药物达攸同在印度尼西亚获得上市批准，用于治疗转移性结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌等高发肿瘤。
显然，创新药出海、国际化路径不仅是对企业创新能力的验证，也是拥抱国际市场创造价值的必经之路。可以肯定的是，一时的出海波折并不会让中国医药创新陷入永远的困境，国产创新药有望在未来10年或更长的时间里迎来下一个高光时刻，但在那之前，企业须提高自身的竞争力，研发出解决临床难点、痛点，满足临床所需的产品，才能真正实现突破，走出一条符合自己特色的国际化之路。
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